Реактивация вируса гепатита в у больных гематологическими заболеваниями, получающих иммуносупрессивную или цитотоксическую терапию
Т.Н. Лопаткина, Д.Т. Абдурахманов, Е.В. Волчкова
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России
Заражение вирусом гепатита В (HBV) может быть причиной серьезной реактивации и даже смерти у пациентов с онко-гематологическими заболеваниями, а также у больных после трансплантации костного мозга. Представлены 3 клинических наблюдения реактивации HBV-инфекции у больных В-клеточной лимфомой с развитием печеночно-клеточной недостаточности, которые удалось купировать с помощью нуклеозидных аналогов. Обсуждаются способы профилактики и лечения реактивации HBV-инфекции у больных с лимфомами, получающих химиотерапию.
Ключевые слова: HBV-инфекция, реактивация, В-клеточная лимфома, химиотерапия, иммуносупрессивная терапия, нуклеозидные аналоги, ламивудин, энтекавир.
Для корреспонденции:
Лопаткина Татьяна Николаевна, канд. мед. наук, доц. каф. терапии и профзаболеваний ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России
Адрес: 119992, Москва, ул. Россолимо, д. 11
E-mail: lopatkina-tn@mail.ru
Заражение вирусом гепатита В (HBV) нередко является причиной серьезных осложнений и даже смерти у больных с опухолевыми заболеваниями, особенно с гематологическими опухолями, получающих химиотерапию или перенесших трансплантацию костного мозга. Известно, что частота реактивации HBV-инфекции у больных, получающих химиотерапию, достигает 36,8 %, у 13 % больных может развиться острая печеночная недостаточность, а 5,5 % погибают от заболеваний печени. Особенно высока вероятность реактивации HBV-инфекции при длительной иммуносупрессии и использовании при иммуносупрессии или химиотерапии глюкокортикостероидов и ритуксимаба [1–3].
Признаки реактивации HBV-инфекции
Реактивация HBV-инфекции оценивается по ряду признаков. Это, во-первых, развитие гепатита с повышением уровня HBV ДНК в сыворотке крови более чем на 1 log10 копий/мл от исходного уровня, во-вторых, абсолютное увеличение вирусной нагрузки свыше 6 log10 копий/мл или конверсия HBV ДНК в сыворотке крови из отрицательной в положительную.
Реактивация HBV-инфекции в результате химиотерапии проходит 3 стадии. Первоначально вследствие иммунной супрессии, обусловленной химиотерапией, повышается репликация вируса. Степень ее нарастания можно оценить при количественном определении HBV ДНК в сыворотке крови. Повышение количества вируса в крови предшествует росту содержания АЛТ в сыворотке крови за 3–4 нед. На 1-й стадии реактивации у неактивных носителей HBsAg может появиться HBeAg, у больных с латентной формой инфекции, имеющих в сыворотке крови «изолированные» HBcAb, – выявиться HBsAg или снизиться титр HBsAb.
На 2-й стадии реактивации происходит восстановление иммунной системы после отмены химиотерапии и наступает разрушение гепатоцитов, инфицированных HBV. Нарастает уровень АЛТ в сыворотке крови, в ткани печени у большинства больных развиваются массивные некрозы, которые сопровождаются выраженной желтухой и признаками декомпенсации заболевания печени. Реактивация HBV-инфекции протекает в виде острого вирусного или даже фульминантного гепатита с классическими признаками, включающими слабость, анорексию, желтуху, асцит и коагулопатию. Могут появиться признаки печеночной энцефалопатии, печеночно-клеточной недостаточности, не исключен летальный исход. У некоторых больных на короткий период времени может снизиться уровень HBV ДНК в сыворотке крови. У отдельных больных клиническая картина реактивации HBV-инфекции проявляется рецидивом активности хронического гепатита В с повышением активности АЛТ не менее чем в 3 раза от исходного уровня, что фиксируется при повторном исследовании с интервалом в 5 дней. У части больных реактивация HBV-инфекции может протекать бессимптомно с повышением уровня HBV ДНК в сыворотке крови, но при отсутствии клиники острого гепатита.
На 3-й стадии реактивации наступает реконвалесценция, отмечается клиническое разрешение гепатита и возврат к исходным маркерам HBV. У больных с тяжелым течением 2-й стадии реактивации HBV-инфекции реконвалесценция может не наступить, у них проявляются клиника хронического гепатита В и нарушение печеночно-клеточной функции [4].
Для верификации реактивации HBV-инфекции необходимо исключить другие причины гепатита, в том числе суперинфекцию другими вирусами (например, острого гепатита А, гепатита дельта, цитомегаловируса, вирусов простого герпеса, опоясывающего герпеса, Эпштейна-Барр или аденовируса), лекарственное поражение печени, синдром обструкции синусоидов, обусловленный применением ряда химиотерапевтических препаратов, реакцию отторжения трансплантата и наличие прямого опухолевого поражения печени. Прерывание противоопухолевой химиотерапии вследствие реактивации HBV-инфекции снижает общую выживаемость больных [4, 5].
Следует отметить, что реактивация HBV-инфекции отмечается у больных хроническим HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным гепатитом В, а также на стадии неактивного носительства HBsAg – самой частой формы хронической HBV-инфекции (обнаруживается у 60–70 % лиц с HBsAg в крови). Для нее характерны:
– стойко нормальный уровень трансаминаз в сыворотке крови;
– отсутствие HBeAg и наличие HBeAb в сыворотке крови;
– низкая репликативная активность вируса с уровнем HBV ДНК в сыворотке крови менее 2000 МЕ/мл (менее 10 000 копий/мл);
– минимальные признаки активности печеночного процесса по данным морфологического исследования (индекс гистологической активности менее 6 баллов по шкале Knodell или Ishak).
Данная категория больных имеет относительно благоприятный прогноз (очень низкий риск прогрессирования заболевания, развития цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и печеночной летальности) и не нуждается в противовирусной терапии. Стойко нормальный уровень АЛТ в течение длительного периода и низкая вирусная нагрузка снижают настороженность врача в отношении данных больных, однако под влиянием экзогенной иммуносупрессии, химиотерапии, лечения стероидами и биологическими препаратами, злоупотребления алкоголем возможна реактивация вируса и развитие острого гепатита тяжелого течения с осложнениями.
В последние годы появились данные о возможности реактивации латентной HBV-инфекции, при которой в отсутствии HBsAg в сыворотке крови единственными маркерами вирусной инфекции являются антитела к антигенам вируса, прежде всего «изолированные» HBcAb в сыворотке крови при наличии HBV только в ткани печени. Состояние супрессии вирусной репликации и экспрессии генов – типичный статус латентной HBV-инфекции. Он может быть нарушен с развитием типичного острого гепатита В (нередко фульминантного течения) у больных, получающих иммуносупрессивную терапию [6]. Частота реактивации латентной HBV-инфекции точно не установлена. Многочисленные исследования свидетельствуют о низком (менее 2 %) риске реактивации в этой группе больных [6–8]. Однако в отдельных исследованиях показано, что у больных, получающих ритуксимаб, он составляет от 2,7 до 45 %. По данным одного исследования [9], независимыми факторами риска развития реактивации HBV-инфекции у 46 больных с лимфомой при наличием HBcAb в сыворотке крови являются мужской пол, отсутствие HBsAb в сыворотке и применение ритуксимаба. В группе больных, получавших ритуксимаб и преднизолон, реактивация HBV-инфекции отмечена в 25 % наблюдений, в том числе с летальным исходом. В группе больных с лимфомой, получавших преднизолон, реактивация не наблюдалась. Реактивация HBV-инфекции у больных с латентной инфекцией, имеющих наряду с суммарными HBcAb в сыворотке крови также HBsAb, протекает по варианту обратной сероконверсии. Из 14 больных с латентной HBV-инфекцией при наличии HBsAb и HBcAb в сыворотке крови (данное сочетание маркеров оценивается как критерий элиминации HBV из организма), которым проведена пересадка костного мозга, у 7 отмечена сероконверсия HBsAb в HBsAg и только у 1 развился гепатит В, потребовавший стационарного лечения [10]. Частота обратной сероконверсии достигает 40 % после 2 лет и 70 % – после 5 лет наблюдения за больными с пересаженным костным мозгом [10].
Вирусологическая и клиническая реактивация латентной HBV-инфекции отмечена при ряде клинических состояний (злокачественные гематологические заболевания, ВИЧ-инфекция, трансплантация костного мозга и органов и др.). Появление новых лекарственных препаратов иммуносупрессивного действия, таких как моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб), CD52 (алемтузумаб), ФНО-альфа (инфликсимаб), широко применяемых при различных заболеваниях, также несет повышенный риск реактивации скрытой HBV-инфекции с развитием острого гепатита [11–13].
Факторы риска реактивации HBV-инфекции
Факторы риска реактивации HBV-инфекции определяются вариантом злокачественного заболевания и, особенно, проводимой иммуносупрессивной терапией. Наиболее высокому риску подвержены больные с лимфомой, однако имеются данные о возрастающем риске реактивации среди больных с солидными опухолями. Так, реактивация HBV-инфекции в период химиотерапии отмечена у 41–56 % больных раком легкого с маркерами HBV [14, 15], а также у 36 % больных с гепатоцеллюлярной карциномой, получающих системную химиотерапию. Противоречивы данные о реактивации инфекции после химиоэмболизации гепатоцеллюлярной карциномы [16, 17]. Ряд факторов, в первую очередь уровень вирусной нагрузки, также определяет серьезный риск реактивации. Среди 137 больных реактивация HBV-инфекции чаще отмечалась среди HBsAg-положительных пациентов с определяемой HBV ДНК в сыворотке крови до трансплантации костного мозга по сравнению с больными с неопределяемой HBV ДНК. Показано также, что вирусная нагрузка с уровнем HBV ДНК более 105 копий/мл является важным фактором риска реактивации [18]. Среди других факторов риска выделяют мужской пол, возраст (от 20 до 64 лет), наличие HBeAg в сыворотке крови, использование кортикостероидов и ряда химиотерапевтических препаратов (антрациклины, циклофосфан), моноклональных антител (ритуксимаб, алемтузумаб) в монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессантами. По данным литературы, 39 % наблюдений реактивации HBV-инфекции были отмечены у больных, леченных ритуксимабом, летальность вследствие печеночной недостаточности составила 52 % [19]. Более того, отмечена реактивация латентной HBV-инфекции (HBsAg-отрицательные, HBcAb-положительные больные) при лечении ритуксимабом [20].
Мы наблюдали больного 54 лет, у которого в 1990 г. выявлено неактивное носительство HBsAg. С декабря 2000 г. отмечает боли в правом локтевом суставе, с июля 2001 г. присоединилось ограничение движения в суставе. В феврале 2002 г. при рентгенологическом исследовании сустава появилось подозрение на онкологическое заболевание. При обследовании в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН (РОНЦ) выявлена диффузная В-клеточная лимфома с поражением подмышечных лимфоузлов справа, мягкотканым образованием в области правого локтевого сустава. Результаты анализов: уровень АСТ, АЛТ, билирубина в норме, HBsAg «+», HBV ДНК «–». В октябре проведены 2 курса химиотерапии винкристином, доксирубицином, циклофосфаном и преднизолоном. Через 10 дней после окончания 2-го курса отмечено повышение уровня АСТ до 2 норм и АЛТ до 4,5 норм. После 3-го курса химиотерапии уровень АСТ – 6 норм, АЛТ – 16 норм. Через месяц, в декабре 2001 г., уровень АСТ – 45 норм, АЛТ – 60 норм, впервые отмечено повышение ГГТП до 4 норм, непрямая гипербилирубинемия и гипоальбуминемия – 29 г/л. При обследовании в клинике им. Е.М. Тареева выявлены HBV ДНК более 109 копий/мл, HBsAg, HBeAb, HBcAb IgM и IgG; HBeAg и HBsAb «–». Исключены гепатиты А, С и дельта. Диагностирована реактивация хронической HBV-инфекции, обусловленная химиотерапией, с развитием гепатита В по типу фульминантного гепатита с признаками печеночно-клеточной недостаточности. С 3 декабря 2002 г. начато лечение ламивудином (100 мг/сутки). Через 6 нед отмечено снижение уровня АСТ до 11 норм, АЛТ – до 20 норм, альбумина – до 39 г/л, уровень виремии снизился в 100 раз (HBV ДНК – 107 копий/мл). Через 16 нед лечения АЛТ – 2 нормы, HBV ДНК – 105 копий/мл. Нормализация АЛТ и клиренс HBV ДНК наступили через 32 нед лечения ламивудином. Терапия нуклеозидным аналогом продолжена до 2 лет.
Таким образом, отсутствие превентивного противовирусного лечения у больного с неактивным носительством HBsAg при достижении значительной вирусной нагрузки (более 109 копий/мл) в результате химиотерапии с использованием кортикостероидов и циклофосфана обусловили развитие тяжелого поражения печени с признаками острого вирусного гепатита и печеночно-клеточной недостаточности. Медленная динамика уровня трансаминаз и виремии при противовирусной терапии явилась показанием к длительной (2 года) терапии нуклеозидными аналогами, которые обеспечили подавление репликации вируса и восстановление синтетической функции печени.
Частота реактивации HBV-инфекции у неактивных носителей HBsAg при проведении химиотерапии составляет, по данным разных исследователей, от 14 до 72 %. Смертность в этой группе больных может достигать 5–52 %. Возможным объяснением широкой вариабельности показателей могут служить различия в популяции больных, вариантах опухолевых заболеваний, режимах химиотерапии и определении статуса реактивации [4].
Поражение печени, развивающееся в ходе иммуносупрессивной терапии у инфицированных HBV больных, обусловлено прямым цитопатическим действием вируса: усиленный синтез вирусных антигенов, прежде всего HBsAg, приводит к их избыточному накоплению в цитоплазме клеток печени с последующей дистрофией, некрозом гепатоцитов и развитием в отдельных случаях тяжелого холестатического поражения печени – фиброзирующего холестатического гепатита В. Впервые данный вариант поражения печени был описан у больных после трансплантации печени, длительно получавших глюкокортикостероиды. Тяжелое поражение печени, но с преобладанием синдрома цитолиза, наблюдается и при резкой отмене иммуносупрессивной терапии, когда в ответ на повышенную экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов происходит иммунный лизис гепатоцитов цитотоксическими лимфоцитами – синдром «рикошета» [21].
Мы наблюдали больного 66 лет, у которого в 2001 г. в период второго грыжесечения выявлен HBsAg в сыворотке крови с нормальным уровнем трансаминаз. Весной 2002 г. обследован кардиологом по поводу аневризмы аорты, заподозренной при УЗИ органов брюшной полости. Диагноз не подтвердился. В 2003 г. при компьютерной томографии брюшной полости и диагностической лапаротомии с биопсией лимфоузла и печени диагностирована В-крупноклеточная лимфома с поражением лимфоузлов брюшной полости и забрюшинного пространства в виде конгломерата, окружающего брюшной отдел аорты, левый мочеточник с прорастанием левой подвздошно-поясничной мышцы и поражением печени и костного мозга. При биопсии печени выявлено опухолевое поражением в виде зрелоклеточных лимфоидных пролифератов. Диагноз подтвержден при трепанобиопсии и иммунохимическом исследовании. Проведено 6 курсов химиотерапии по программе E-CHOP и 2 курса CHOP, усиленного ритуксимабом. Полная ремиссия лимфомы с февраля 2004 г. В сентябре 2004 г. отмечено развитие цитолиза (АЛТ – до 926 ЕД/л, АСТ – до 704 ЕД/л) и признаки холестаза (ЩФ – 385 ЕД/л , ГГТП – 74 ЕД/л при норме до 270 и 50 ЕД/л соответственно). Появилась желтуха, содержание общего билирубина – до 11, 4 мг/дл (228 мкмоль/л). Проконсультирован в клинике им. Е.М. Тареева. В сыворотке крови выявлены HBsAg, HBcAb IgG, HBeAb, HBV ДНК 2,08х105 копий/мл; HDVAb «–». Диагностирована реактивация HBV-инфекции с развитием гепатита В. Амбулаторно начата терапия ламивудином 100 мг/сут. Отмечена хорошей динамика: нормализовался уровень АСТ и АЛТ, улучшилось общее самочувствие, через 2 мес от начала лечения вирусная нагрузка снизилась до неопределяемой. Терапию ламивудином продолжали в течение 1 года. Последующее 7-летнее наблюдение свидетельствует о стабильном состоянии больного, уровень аминотрансфераз в норме, сохраняются авиремия и HBsAg в сыворотке крови.
Таким образом, у больного с неактивным носительством HBsAg через 6 мес после окончания химиотерапии В-клеточной лимфомы выявлен синдром «рикошета» с выраженным цитолизом по типу острого вирусного гепатита и умеренной виремией более 105 копий/мл. Лечение ламивудином быстро купировало реактивацию HBV-инфекции, авиремия сохраняется в течение длительного периода.
Более тяжелое течение реактивации HBV-инфекции при иммуносупрессии В-клеточной лимфомы отмечается у больных хроническим гепатитом В с определяемой HBV ДНК в сыворотке крови до химиотерапии.
Мы наблюдали больную 19 лет, у которой в 2006 г. во время беременности впервые выявлены HВsAg, низкий уровень HBV ДНК в сыворотке крови и нормальный уровень трансаминаз. После родов в связи с обострением хронического гепатита В в течении 6 мес больная получала зеффикс (ламивудин) в дозе 100 мг ежедневно. Через 6 мес достигнута авиремия, HВsAg в сыворотке крови сохранялся. В поликлинике по месту жительства предпринята попытка лечения иммуномодуляторами (циклофероном и неовиром) курсами в течение 6 мес без вирусологического контроля. В феврале 2008 г. отмечено резкое ухудшение состояния: выраженная слабость, стойкая лихорадка 39–40 °С, увеличение подмышечных лимфоузлов, затем появились узловатые образования в мягких тканях по ходу костей скелета. При обследовании в РОНЦ была диагностирована В-клеточная лимфома. С мая по август 2008 г. больной проводили химиотерапию, затем с сентября по октябрь 2008 г. – курс лучевой терапии с положительным эффектом. Впервые проконсультирована в клинике им. Е.М. Тареева в июне 2008 г. Было рекомендовано весь период химио- и лучевой терапии и в течение 6 мес после их окончания принимать зеффикс в дозе 100 мг ежедневно для профилактики реактивации HBV-инфекции у больной с неактивным хроническим HBeAg-отрицательным гепатитом В. После окончания курса лучевой терапии в октябре 2008 г. по совету онколога пациентка прекратила приём зеффикса. В декабре появились слабость, недомогание. В анализах от 29 декабря уровень АЛТ и билирубина в норме, однако отмечена высокая репликация вируса: HBV ДНК 8,0х107 МЕ/мл. При повторном биохимическом анализе 15 января 2009 г. отмечено нарастание уровня трансаминаз и билирубина, сопровождающиеся сонливостью, анорексией. Повторно проконсультирована в клинике им. Е.М. Тареева 27 января: отмечены выраженная желтуха, слабость, явления печеночной энцефалопатии, асцит. По «скорой» госпитализирована в КИБ № 2 в тяжелом состоянии. При поступлении жалобы на сильную слабость, тошноту, рвоту, отвращение к пище. Больная вялая, заторможенная, на вопросы отвечала односложно. Отмечен выраженный тремор кистей рук, резкая желтушность кожных покровов, склер, единичные геморрагии на коже груди, передней брюшной стенке, асцит. АД – 110/70 мм рт. ст., ЧСС – 96 в мин. Уровень АЛТ – 1701 ЕД/л (норма – до 55 ЕД/л), АСТ – 745 ЕД/л (норма – до 34 ЕД/л), общего билирубина – 336 мкмоль/л (норма – до 20,5 мкмоль/л), прямого билирубина – 164 мкмоль/л (норма – до 8,6 мкмоль/л), снижение протромбинового индекса до 29 %, содержание общего белка – 48 г/л. Больной срочно, при поступлении, был назначен эпивир (ламивудин) в дозе 150 мг/сут, свежезамороженная плазма – 800 мл (в дальнейшем по 250 мл ежедневно до стабилизации лабораторных показателей), дезинтоксикационная терапия под контролем кислотно-щелочного состояния и диуреза, верошпирон – 150 мг/сут, лактулоза – до 100 мл/сут в 4 приёма, гепа-мерц – 30 г 2 раза в день внутривенно. Состояние больной на протяжении 3 дней оставалось тяжёлым, но уже к 3-м суткам противовирусной и симптоматической терапии отмечено повышение протромбинового индекса до 48 %. Одновременно уровень АЛТ снизился до 449 ЕД/л, АСТ – до 150 ЕД/л. Сохранялась желтуха (общий билирубин – 394 мкмоль/л, прямой билирубин – 190 мкмоль/л), слабость. Состояние больной улучшилось к 5-му дню лечения: появился аппетит, исчезли тошнота, рвота, тремор, геморрагии на коже, протромбиновый индекс повысился до 61 %. Асцит купирован на 16-й день лечения. К дню выписки (2 марта 2009 г.) показатели нормализовались: АЛТ – 24 ЕД/л, АСТ – 43 ЕД/л, общий билирубин снизился до 66 мкмоль/л, прямой до 33 мкмоль/л, протромбиновый индекс – 92%. HBV ДНК «–». Больная в удовлетворительном состоянии выписана из стационара с рекомендацией длительно принимать ламивудин в дозе 100 мг/сут в связи с тяжестью поражения печени и наличием хронического гепатита В до начала химиотерапии. В сентябре 2009 г., через 7 мес от возобновления приема ламивудина, появилась виремия, что расценено в рамках развития резистентности к препарату, переведена на приём энтекавира в дозе 1 мг/сут. Приём препарата продолжает до настоящего времени, наблюдение за больной также продолжается.
Таким образом, реактивация HBV-инфекции с нарастанием уровня виремии свыше 107 МЕ/мл у молодой больной, получавшей ламивудин только в период химио- и лучевой терапии, развилась через 2,5 мес после лечения. Клиническая картина холестатического варианта хронического гепатита В фульминантного течения с тяжелой печеночно-клеточной недостаточностью и печеночной энцефалопатии появилась позже, через месяц. Противовирусная терапия ламивудином и интенсивная симптоматическая терапия позволили изменить прогноз заболевания и восстановить синтетическую функцию печени, однако, при наличии лечения ламивудином в прошлом и в период реактивации HBV - инфекции, быстро развилась резистентность к проводимой терапии. Препаратом выбора для дальнейшей терапии в данном случае является энтекавир.
Профилактика и лечение реактивации HBV-инфекции
Первым шагом в профилактике реактивации HBV-инфекции является скрининг на маркеры HBV всех больных перед химиотерапией, особенно больных групп повышенного риска: жителей эндемичных по гепатиту В регионов (где HBsAg встречается более чем в 2 % популяции); родившихся в регионах с распространенностью HBsAg ? 8 %; употреблявших в прошлом наркотики; находившихся на гемодиализе; ВИЧ-инфицированных; гомосексуалистов [22]. Так как не всегда удается уточнить группу риска по гепатиту В, необходимо исходить из правила, что все больные, получающие иммуносупрессивное лечение, должны быть обследованы на маркеры HBV. Данное рутинное обследование рекомендовано в США с 2008 г. и касается больных с любыми опухолевыми заболеваниями, которым планируется проведение иммуносупрессивной и химиотерапии, и тех, кто уже получает такое лечение, особенно если оно включает ритуксимаб. Скрининг включает исследование HBsAg и HBcAb. Больные, у которых выявлен HBsAg, должны быть дополнительно обследованы на наличие HBeAg, HBeAb и уровень HBV ДНК. HBsAg-отрицательных больных, у которых в сыворотке крови обнаружат HBcAb, необходимо обязательно обследовать на наличие HBsAb. При отсутствии HBsAb в сыворотке крови следующим шагом является выявление HBV ДНК, так как у этих больных отсутствует иммунитет против HBV и возможно наличие латентной инфекции HBV.
Противовирусные препараты в лечении реактивации HBV
Профилактика реактивации у HBsAg-положительных больных должна начинаться как можно раньше до начала иммуносупрессии опухоли. При высокой (HBV – ДНК сыворотки более 2000 МЕ/мл) вирусной нагрузке и повышении уровня АЛТ терапию необходимо начинать незамедлительно! Среди применяемых в лечении ХГВ нуклеоз(т)идных аналогов (ламивудин, телбивудин, адефовир, энтекавир, тенофовир) ламивудин имеет наибольшую длительность (с 2000 года) и опыт применения. Ламивудин – нуклеозидный аналог (2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина), блокирует полимеразу HBV, характеризуется хорошим профилем эффективности, отсутствием нежелательных явлений и имеет хорошие результаты лечения как при гематологических, так и при солидных опухолях. В исследовании G.K. Lau и соавт. [23] 30 больных с лимфомой и HBsAg в сыворотке крови были рандомизированы в 2 группы: в 1-й пациенты получали ламивудин в дозе 100 мг/сутки за 1 нед до начала химиотерапии, во 2-й прием нуклеозидного аналога назначали при наличии серологических признаков развившейся реактивации HBV. В 1-й группе виремия не появилась ни у одного больного, в то время как во 2-й группе реактивация HBV-инфекции наступила у 53 % пациентов (р=0,002). В другом рандомизированном исследовании [24], включавшем 43 больных с неходжкинской лимфомой, положительных по HBsAg, выявлен значительно более низкий риск реактивации HBV у пациентов, принимавших ламивудин профилактически перед или в 1-й день химиотерапии по сравнению с теми, кому препарат назначали при нарастании уровня АЛТ в сыворотке крови (11,5 и 56 % соответственно; р=0,001)). Результаты мета-анализа 14 клинических исследований, который включал 214 больных, принимавших ламивудин, и 399 пациентов группы контроля, показали, что предварительное лечение ламивудином HBsAg-положительных больных, получающих химиотерапию, способно в значительной степени снизить риск реактивации HBV-инфекции и фатального прогноза у ряда больных (см. таблицу). Сделано заключение, что профилактическое назначение ламивудина позволяет предотвратить 1 летальный исход на каждые 15 больных, получающих иммуносупрессивную терапию [25, 26].
Таблица. Частота реактивации HBV-инфекции (в %) на фоне иммуносупрессивной терапии HBsAg-положительных больных, получавших и не получавших ламивудин
Осложнения химиотерапии
Больные, получающие ламивудин (n=214)
Контрольная группа ((n=399)
р
HBV-реактивация
2,8
35,6
<0,0001
Острый гепатит
2,8
32,3
<0,0001
Острая печеночная недостаточность
0,5
5,7
0,0002
Летальный исход
0,5
7,0
<0,0001
В другом мета-анализе, включавшем 9 исследований, проведенных у 396 больных, реактивация отмечена у 8,6 % (11 из 127) больных в профилактической группе и у 50,6 % (136 из 269) больных контрольной группы [27]. Как и в первом мета-анализе, отмечено, что профилактическое назначение ламивудина значительно снижает уровень реактивации HBV-инфекции и HBV-обусловленной смертности.
Вырабатываются рекомендации по срокам начала и окончания противовирусной терапии нуклеоз(т)идными аналогами для предотвращения реактивации HBV-инфекции. HBsAg-положительным больным, получающим химиотерапию, рекомендовано продолжать прием ламивудина не менее 6 мес после прекращения приема всех иммуносупрессивных препаратов. Больные, получающие терапию моноклональными антителами или прошедшие трансплантацию костного мозга, нуждаются в приеме ламивудина в течение 12 и более мес. При реактивации HBV-инфекции у больных, не получавших профилактику ламивудином, терапия должна быть назначена незамедлительно. Следует учитывать, что уровень смертности от печеночной недостаточности в этой группе больных остается высокой [28]. Больные с высокой (более 2000 МЕ/мл) вирусной нагрузкой должны получать лечение нуклеоз(т)идными аналогами до нормализации уровня АЛТ, снижения HBV ДНК до неопределяемого уровня, потери HBeAg (с развитием сероконверсии в HBeAb или без нее) и нормализации морфологической картины печени [29]. Основным недостатком ламивудина является быстрое формирование резистентности к терапии. Развитие в ходе лечения YMDD-мутантных штаммов гена HBV-полимеразы, резистентных к ламивудину, ограничивает эффективность длительной терапии данным препаратом, что мы отметили и в своем наблюдении, когда через 7 мес повторного приема ламивудина возникли рецидив виремии и необходимость смены препарата. Известно, что после 1-го года лечения ламивудином резистентность развивается у 24 % больных, в течение 5 лет лечения – у 65–70 %. Больным, которым предстоит длительная (свыше 1 года) противовирусная терапия, рекомендуется применение препаратов с низкой частотой развития резистентности и высоким генетическим барьером появления мутаций, таких как энтекавир и тенофовир, представляющих первую линию препаратов для лечения хронического гепатита В [29, 30].
В настоящее время всем HBsAg-положительным больным перед курсом иммуносупрессивной терапии, в период ее проведения и в течение 6–12 мес после окончания (в зависимости от исходного уровня виремии) или на более длительный срок в соответствии с международными рекомендациями (при наличии показаний к лечению) рекомендовано назначение аналогов нуклеоз(т)идов. Ламивудин и телбивудин используют при предполагаемой длительности химиотерапии менее 12 мес при неопределяемой HBV ДНК в крови. У больных с высокой (более 2000 МЕ/мл) вирусной нагрузкой может возникнуть рецидив виремии после отмены ламивудина, поэтому терапия должна продолжаться до полной стабилизации морфологической картины печени, отсутствия виремии в течение не менее 1 года и при стойко нормальном уровне АЛТ сыворотки. Энтекавир и тенофовир, характеризующиеся высокой противовирусной активностью и высоким барьером генотипической резистентности, становятся более предпочтительными при определяемом уровне HBV ДНК в сыворотке крови, высокой виремии и ожидаемой длительной иммуносупрессивной и цитостатической терапии. HBsAg-отрицательным больным, которые имеют HBcAb в сыворотке крови, необходимо также исследовать HBV ДНК высокочувствительными методами ПЦР, чтобы исключить латентную HBV-инфекцию. При наличии HBV ДНК больным показана профилактическая противовирусная терапия, особенно если планируется длительная иммуносупрессия или пересадка костного мозга. В качестве альтернативы можно проводить динамическое исследование HBV ДНК 1 раз в месяц в течение всего периода терапии и 6 месяцев после ее окончания.
Литература
1. Мухин Н.А., Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н. Реактивация хронической HBV-инфекции: основные причины, профилактика и лечение. Практикующий врач 2004; 1: 2–5.
2. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия хронического гепатита В. Клин. фармакология и терапия 2004; 13(1): 13–18.
3. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
4. Torres H.A., Davila M. Reactivation of hepatitis B virus and hepatitis C virus in patients with cancer. Nature Rev. Clin. Oncol. 2012; 9: 156–166.
5. Lau J.Y., Lai C.L., Lin H.J. et al. Fatal reactivation of chronic hepatitis B virus infection following withdraval of chemotherapy in lymphoma patients. Q. J. Med. 1989: 73: 911–917.
6. Лопаткина Т.Н. Латентная инфекция, вызванная вирусами гепатита В и С. Клин. гепатология, 2009; 2: 3–8.
7. Yeo W., Johnson P.J. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology 2006; 43: 209–220.
8. Знойко О.О. Место нуклеоз(т)идных аналогов в лечении хронического гепатита В. Гепатологический форум 2010; 1: 11–21.
9. Yeo W., Chan T.C., Leung N.W. et al. Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 605–611.
10. Onozawa M., Hashino S., Izumiyama K. et al. Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface antigen antibody and reverse seroconversion after allogenic hematopoetic stem cell transplantation in patients with previous hepatitis B infection. Transplantation 2005; 79: 616–619.
11. Raimondo G.,Pollicino T., Cacciola I. et al. Occult hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2007; 46: 160–170.
12. Abdelmalek M.F., Pasha T.M., Zein N.N. et al. Subclinical reactivation of hepatitis B virus in liver transplantat recipients with past exposure. Liver Transpl. 2003; 9: 1253–1257.
13. Westhoff T.H., Jochimsen F., Schmittel A. et al. Fatal hepatitis B virus reactivation by an escape mutant following rituximab therapy. Blood 2003;102: 1930.
14. Yeo W., Chan P.K., Hui P. et al. Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy: a prospective study. J. Med.Virol. 2003; 70: 553–561.
15. Dai M.S., Wu P.F., Shyu R.Y. et al. Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy and the role of preemptive lamivudine administration. Liver Int. 2004; 24: 540–564.
16. Jang J.W., Choi J.Y., Bae S. H. et al. Transarterial chemolipiodolization can reactivate hepatitis B virus replication in patients with hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2004; 41: 427–435.
17. Park J.W., Clementi M., Rocchi M.B. et al. Risk of hepatitis B exacerbation is low after transcatheter arterial chemoembolization therapy for patients with HBV –related hepatocellular carcinoma: report of a prospective study. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: 2194–2200.
18. Lau G.K.K., Leung Y.H., Fong D.Y. et al. High hepatitis B virus (HBV) DNA viral load as the most important risk factor for HBV reactivation in patients positive for HBV surface antigen undergoing autologous hematopoietic cell transplantation. Blood 2002; 99: 2324–2330.
19. Aksoy S., Baden L.R., Marty F.M. et al. Rituximab – related viral infections in lymphoma patients. Leuk. Lymphoma 2007; 48: 1307–1312.
20. Targhetta C., Cabras M.G., Mamusa A.M. et al. Hepatitis B virus-related liver disease in isolated anti- hepatitis B-core positive lymphoma patients receiving chemo – or chemo- immune therapy. Haematologica 2008; 93: 951–952.
21. Lau J.Y., Lai C.L., Lin H.J. et al. Fatal reactivation of chronic hepatitis B virus infection following withdraval of chemotherapy in lymphoma patients. Q. J. Med. 1989: 73: 911–917.
22. Weinbaum C.M., Todd D., Gerlich W.H. et al. Recоmеndation for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm. Rep. 2008; 57: 1–20.
23. Lau G.K., Yiu H.H., Fong D.Y. et al. Early is superior to deffered preemptive lamivudine therapy for hepatitis B patients undergoing chemotherapy. Gastroenterology 2003; 125: 1742–1749.
24. Hsu C., Chen H.L., Cheng A.L. et al. A revisit of prophylactic lamivudine for chemotherapy- associated hepatitis B reactivation in non-Hodgkin,s lymphoma: a randomized trial. Hepatology 2008; 47: 844–853.
25. Loomba R., Rowley A., Wesley R. et al. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy. Ann. Intern. Med. 2008; 148: 519–528.
26. Loomba R., Rowley A., Wesley R. et al. Pre – emptive lamivudine reduces the risk of chemotherapy-induced HBV – related morbidity and mortality in HBsAg- positive cancer patients: meta-analysis. Hepatology 2007; 46 (Suppl.): A.945.
27. Ziakas P.D., Karsaliakos P., Mylonakis E. Effect of prophylactic lamivudine for chemotherapy- associated hepatitis B reactivation in lymphoma: a meta-analysis of published clinical trials and a decision tree addressing prolonged prophylaxis and maintenance. Haematologica 2009; 94: 998–1005.
28. Lalazar G., Rund D., Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. Br. J. Haematol. 2007; 136: 699–712.
29. Lok A.S., McMahon B.J. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507–539.
30. European Assosiation For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J. Hepatil. 2009; 50: 227–242.
Поступила 06.08.12
Сведения об авторах:
Абдурахманов Джамал Тинович, д-р мед наук, проф. каф. терапии и профзаболеваний ГБОУ ВПО Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России
Волчкова Елена Васильевна, д-р мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней ГБОУ ВПО Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России
