Обновлено 15.06.2011 14:44
Автор: В.Т. Ивашкин, М.А. Морозова, М.В. Маевская, Е.А. Федосьина (Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)
Общеизвестно, что «золотым стандартом» в лечении гепатита С признана комбинация пегилированного интерферона и рибавирина. Целью подобной терапии служит достижение устойчивого вирусологического ответа, профилактика прогрессирования заболевания, развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Однако на современном этапе устойчивого вирусологического ответа в общей популяции больных удается достичь приблизительно в 60% случаев. Кроме того, стандартные противовирусные препараты обладают побочными действиями, имеют высокую стоимость и противопоказаны в ряде клинических ситуаций, например при снижении количества форменных элементов крови (тромбоцитопения, лейкопения, анемия), на стадии декомпенсированного ЦП. Вероятно, все это играет роль в том, что альтернативные методы терапии остаются популярными как среди врачей общей практики, так и среди пациентов с данной инфекцией. Проводившиеся в США опросы лиц, страдающих гепатитом С, показали, что в течение 4 нед, предшествовавших опросу, в 41% случаев больные использовали какие-либо альтернативные или дополнительные методы лечения. По данным других авторов, 36% пациентов с гепатитом С принимают фитопрепараты, а 67% опрошенных больных, получающих лечение по поводу гепатита С, связывают достигнутый эффект именно с приемом средств, созданных на основе трав.
Целью данной статьи служит обзор результатов рандомизированных исследований, изучавших эффективность препаратов, содержащих медицинские травы, в лечении гепатита С, и целесообразность их применения у рассматриваемой категории больных.
В 2001 г. был опубликован обзор по анализу эффективности и безопасности лечения гепатита С препаратами, основанными на травах. Авторы обратились к регистру контролированных исследований гепатобилиарной группы Кокрейн, библиотекам Кокрейн, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, а также к китайским и японским базам данных. Для анализа были отобраны рандомизированные клинические исследования, в которых сравнивались результаты применения медицинских трав (одна трава или травяной сбор) с плацебо либо с отсутствием лечения, либо с общим неспецифическим лечением, другими способами фитотерапии или с терапией интерфероном (ИФН-) и/или рибавирином. Кроме того, в анализ включались исследования, в которых медицинские травы применялись в комбинации с интерфероном и/или рибавирином и сравнивались с лечением только интерфероном и/или рибавирином. Исследования были слепыми, двойными слепыми или открытыми.
В результате проведенного отбора анализу были подвергнуты 10 рандомизированных исследований с участием 517 пациентов, преимущественно с гепатитом С. В ходе анализа изучалась эффективность 10 различных трав. Из этих 10 исследований 4 проводились с плацебо, в 4 эффективность фитопрепаратов сравнивалась с интерфероном, в 2 – с другими фитопрепаратами. Методологическое качество признано удовлетворительным в 4 исследованиях, неудовлетворительным – в 6. В 4 исследованиях в сравнении с плацебо ни один травяной препарат не влиял на уровень РНК вируса гепатита С или активность сывороточных трансаминаз за исключением одного, в котором силибинин снижал значения аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и гамма-глутамилтранспептидазы. Травяное соединение Bing Gan Tang, которое применялось в комбинации с интерфероном, оказывало достоверно лучшее влияние на клиренс РНК вируса гепатита С (относительный риск – 2,54, 95% доверительный интервал 1,43–4,49) в сравнении с монотерапией интерфероном.
Далее в 2004 г. J. Coon и соавт. опубликовали обзор, посвященный оценке эффективности дополнительной и альтернативной терапии хронического гепатита С. В качестве критерия эффективности рассматривалось только достижение вирусологического ответа или эрадикация инфекции. В то же время альтернативная медицина может иметь и другие цели, например снижение частоты развития ГЦК или ЦП, уменьшение симптомов заболевания или лечение внепеченочных осложнений. В результате оценки критериев включения/исключения было выбрано 27 исследований с участием 1709 пациентов. Использовались 6 баз данных, полученная информация предоставлялась экспертам. Была проанализирована эффективность следующих медицинских продуктов из трав: традиционная китайская медицина – 7 исследований, глицирризин (лакрица) – 4 исследования, оксиматрин (дериват софоры японской) – 1 исследование.
Таблица 1. Исследования, посвященные изучению эффективности применения восточных (китайских) трав
по сравнению со стандартной противовирусной терапией у больных хроническим гепатитом С
Лечение (n – количество
проанализированных исследований)
Результаты Комментарии Комбинация с ИФН (n=2) vs
ИФН
Тенденция к лучшему клиренсу
HCV RNA и нормализации АлАТ
Методологические нарушения Восточные травы vs плацебо (n=1)
Уменьшение активности АлАТ Отсутствие вирусологического ответа
- Восточные травы vs ИФН (n=1) Отсутствие достоверных различий Методологические нарушения Восточные травы vs рибавирин
(n=1)
Лучший клиренс HCV RNA и норма-
лизация активности АлАТ
Методологические нарушения Восточные травы vs нестандартный
режим лечения (n=2)
Улучшение показателей АлАТ Сложная интерпретация из-за
неизвестного эффекта режима
сравнения
Традиционные китайские травы
Описано 7 рандомизированных исследований (табл. 1), изучавших эффективность лечения пациентов с вирусным гепатитом С традиционными китайскими травами, 6 из них были проведены с существенными методологическими нарушениями. В 2 исследованиях изучалась эффективность назначения травяных сборов в комбинации с ИФНa в сравнении с лечением только ИФН-. В группе, получавшей комбинацию препаратов, наблюдались лучший клиренс HCV RNA и более быстрая нормализация уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ). Достоверных отличий между группами не отмечено, имелись значимые методологические нарушения протокола.
Проведено одно плацебоконтролируемое исследование, в котором у пациентов, принимавших китайские травы, наблюдалось достоверное снижение уровня АлАТ в сравнении с плацебо; вирусологического ответа получено не было. Прием китайских трав вызывал следующие побочные явления: сердцебиение, диарея, ощущение дискомфорта в животе. Оценка безопасности китайских трав и травяных сборов представляется затруднительной в связи с большими различиями в составе травяных сборов, низким качеством проведенных исследований и малым количеством участвовавших в них больных.
Оксиматрин (дериват софоры японской)
Софора японская — одно из самых ценных лекарственных растений, обладающих способностью стимулировать иммунную систему организма. Применяется внутрь и наружно, переносится легко. В открытом, рандомизированном исследовании, проведенном в параллельных группах, но с серьезными методологическими нарушениями, изучалась эффективность терапии оксиматрином в сравнении с плацебо. Полученные результаты свидетельствуют о способности данного препарата влиять на уровень РНК вируса гепатита С, однако оценить безопасность оксиматрина не представляется возможным.
Расторопша пятнистая (milk thistle, Silybum marianum)
Расторопша пятнистая относится к числу наиболее популярных лекарственных растений, применяемых в мире при хронических заболеваниях печени. Данные литературы свидетельствуют о многочисленных попытках назначения препаратов расторопши для лечения алкогольной болезни печени, вирусных гепатитов, лекарственных поражений печени. Основным действующим веществом расторопши служит силибинин. Считается, что он подавляет перекисное окисление липидов, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран. В гепатоцитах данное вещество стимулирует синтез белков и фосфолипидов, что приводит к стабилизации клеточных мембран и уменьшению их проницаемости. Клинически это проявляется снижением уровня сывороточных трансаминаз.
Исследования препаратов расторопши длительностью от одной недели до четырех лет не показали какой-либо достоверной эффективности лечения. В исследовании HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long Term Treatment Against Cirrhosis) установлено, что у пациентов с гепатитом С, принимавших препараты расторопши, отмечается уменьшение выраженности симптомов заболевания и некоторое улучшение качества жизни, однако на биохимические показатели и на показатели вирусной нагрузки прием этих травяных препаратов никак не влиял.
В некоторых публикациях имеются указания на антифибротический эффект препаратов на основе расторопши. Между тем контролируемых клинических исследований, отвечающих стандартам медицины, основанной на доказательствах, по этому поводу не проводилось.
Солодка (лат. Glycyrrhiza glabra, англ. Licorice, Liquorice, sweetwood, licorice root)
В состав этого лекарственного растения входят следующие активные вещества: глицирризин, флавоноиды, стеролы и др. Глицирризин представляет собой калиевую или кальциевую соль трехосновной глицирризиновой кислоты. Обращает внимание сходство по химической структуре глицирризиновой кислоты со стероидными структурами.
Таблица 2. Исследования, посвященные изучению эффективности применения глицирризина у больных хроническим гепатитом С.
Автор Дополнительная терапия Glycyrrhiza glabra/ИФН- Кол-во
боль-
ных
вирус-
ным
гепати-
том С
(%)
Муж-
ской
пол
(%)
Пациенты,
ранее не
леченные
препарата-
ми интер-
ферона
(%)
Дизайн
исследования
Лечение Длительность
лечения
Основные
результаты
Fujiama S.,
Chikazawa H.,
1998
101 (66) 80 - Открытое
Сравнительное в парал-
лельных группах
А. ИФН-2 (10 МЕ в день
– 2 нед, далее 3 раза в неде-
лю в течение 22 нед);
В. ИФН-2 + SNMC (40 мл
внутривенно) – 24 нед, далее
SNMC в течение 24 нед;
С. ИФН-2 (10 МЕ в день –
4 нед, далее 3 раза в неделю
в течение 20 нед)
24 нед, далее
26–52 нед
наблюдения
Биохимический и вирусо-
логический ответ выше в
группе С
Suzuki Y.,
Ikeda K., 1996
40 (74) 59 - Открытое
Сравнительное в парал-
лельных группах
А. ИФН- (6 МЕ в день –
8 нед);
В. ИФН- + SNMC (100 мл
внутривенно – 8 нед)
8 и 52 нед
наблюдения
А – нормализация актив-
ности АлАТ у 9 из 20 боль-
ных;
В – нормализация активно-
сти АлАТ у 13 из 20 боль-
ных.
Устойчивый вирусологиче-
ский ответ – NS
Монотерапия Glycyrrhiza glabra
Van Rossum
T.G., 1999.
57 (47) 79 18 Двойное слепое, пла-
цебоконтролируемое, в
параллельных группах
SNMC (80, 160, 240 мг или 0
(плацебо) внутривенно 3 раза
в неделю
4 и 4 нед
наблюдения
Достоверный биохимиче-
ский ответ
Отсутствие вирусологиче-
ского ответа
Tsubota A.,
1999
170 (82) 62 100 Открытое
Сравнительное в парал-
лельных группах
А. SNMC (200 мл внутривен-
но 3 раза в неделю);
В. SNMC + УДХК (600 мг
в день рer оs)
24 и 8 нед
наблюдения
Отсутствие достоверного
биохимического и вирусо-
логического эффекта
В литературе представлены 4 рандомизированных исследования (табл. 2), оценивавших эффективность и безопасность препаратов солодки в лечении гепатита С. Пациенты получали препарат SNMC (Stronger Neo-Minophanogen C), в состав которого входит 0,2% глицирризин, 1% цистеин, 2% глицин, физиологический раствор. В 2 исследованиях SNMC назначался в комбинации с ИФН-. Вирусологический и биохимический ответ достигнут у больных обеих групп.
В двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование, проведенное T.G. van Rossum и соавт., было включено 57 пациентов с хроническим гепатитом С, не ответивших на стандартную противовирусную терапию (комбинация ИФН- с рибавирином). Больные были рандомизированы в четыре группы: получавшие 240, 160, 80 мг глицирризина в виде препарата SNMC и плацебо соответственно. Препарат вводили внутривенно 3 раза в неделю в течение 4 нед. В процессе лечения глицирризином в дозе 240 мг наблюдалось достоверное снижение активности АлАТ по сравнению с плацебо, однако данный эффект не сохранялся после окончания терапии. Назначение глицирризина не влияло на уровень РНК вируса гепатита С. В другом исследовании сравнивалась эффективность назначения препарата SNMC в дозе 40 мг и 100 мг внутривенно 3 раза в неделю в течение 12 нед. Установлено, что SNMC в дозе 100 мг 3 раза в неделю достоверно снижал активность АлАТ у обследуемых пациентов. В исследовании A. Tsubota и соавт. сравнивалась эффективность лечения препаратом SNMC и урсодезоксихолевой кислотой. Результаты свидетельствуют об отсутствии эффективности исследованных препаратов относительно уровня биохимических показателей и вирусной нагрузки.
Сложной задачей современной гепатологии остается тактика ведения больных хроническим гепатитом С на стадии ЦП, а также не отвечающих на стандартную противовирусную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином или имеющих противопоказания к ее назначению. Учитывая риск прогрессирования заболевания и развития осложнений, в том числе ГЦК, данная группа пациентов нуждается в активной противовоспалительной и антифибротической терапии. В таких случаях представляются целесообразными попытки нормализации биохимических показателей крови, в частности АлАТ и АсАТ.
Н. Orient и соавт. опубликовали результаты II фазы исследования, цель которого заключалась в оценке биохимических и гистологических эффектов лечения глицирризином больных гепатитом С. Исходно в исследование было включено 117 человек с 1-м генотипом и высокой вирусной нагрузкой, не ответивших на комбинированную противовирусную терапию пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН-) и рибавирином. Пациентам был назначен глицирризин в дозе 200 мг 6 раз в неделю длительностью на 1 мес. Далее больные (72 человека) со статистически значимым снижением уровня АлАТ, т. е. ответившие на лечение, были рандомизированы в три группы: 1-я группа получала глицирризин в дозе 200 мг 6 раз в неделю, 2-я группа – 200 мг 3 раза в неделю, 3-я группа – 200 мг 1 раз в неделю. Для всех пациентов курс терапии составил 22 нед. На момент окончания исследования биохимический ответ на лечение отмечался у 60% больных в 1-й группе, у 24% – во 2-й и у 9% – в 3-й. Гистологические изменения, в частности индекс гистологической активности и степень фиброза, оказались статистически недостоверными.
Аналогичные исследования отечественных авторов демонстрируют достоверный биохимический ответ на лечение глицирризином и уменьшение степени фиброза более чем у 50% больных хроническим гепатитом С [2].
Механизмы влияния глицирризина и его метаболитов на воспалительную и фибротическую активность в ткани печени продолжают активно изучаться. Опубликованы результаты исследований, выполненных на животных моделях, в которых показано что глицирризин и глицирризиновая кислота подавляют экспрессию гена коллагена 1-го типа; более тонкие механизмы этого процесса требуют дальнейшего изучения. Японские исследователи показали, что у больных хроническим гепатитом С внутривенное введение глицирризина от 2 до 7 раз в неделю в течение длительного времени приводит к нормализации уровня АлАТ и снижает частоту развития ГЦК. H. Kumada описывает результаты длительного лечения глицирризином больных, не ответивших на терапию пегилированным интерфероном, а также тех, кто имел противопоказания для ее проведения, и делает вывод, что длительный прием глицирризина снижает риск развития ГЦК у данной категории пациентов. Ожидаемые побочные эффекты при лечении глицирризином – гипокалиемия, задержка натрия, увеличение массы тела, артериальная гипертензия. По результатам проведенных исследований сведений об увеличении частоты этих побочных эффектов не получено.
Таким образом, большинство исследований свидетельствует о способности препаратов, содержащих глицирризин, уменьшать биохимическую активность хронического гепатита С, что дает основания для его применения в качестве монотерапии у пациентов с ограничениями для использования комбинированной противовирусной терапии стандартным или пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином.
Требуют дальнейшего изучения данные об эффективности длительной терапии глицирризином в целях профилактики ГЦК. С нетерпением ожидаются результаты исследования SCH 54031 – монотерапия глицирризином пациентов с хроническим гепатитом С и выраженным фиброзом (F2, F3), не ответивших на стандартное противовирусное лечение (2006–2012 гг.). Цель данного исследования – сравнить эффективность монотерапии ПЕГ-ИФН-2b в дозе 0,5 мкг/кг с глицирризином в дозе 40 мл внутривенно 3 раза в неделю у пациентов с хроническим гепатитом С и фиброзом F2, F3 (по шкале METAVIR), ранее леченных интерфероном. В задачи исследования входит оценка влияния лечения на прогрессирование фиброза и функцию печени. Запланированы дальнейшие исследования противовоспалительной, антифибротической и противовирусной эффективности отечественного препарата «Фосфоглив», в состав которого входит натрия глицирризинат в количестве 200 мг.
Заключение
В настоящее время в мире проведено более 10 клинических рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность и безопасность применения лекарственных препаратов, основанных на травах. В большинстве своем выполненные исследования не отвечают принципам высокой доказательности. Анализ результатов показал отсутствие достоверного противовирусного эффекта подобного лечения в сравнении с плацебо. В части исследований отмечены увеличение клиренса вирусной РНК и нормализация биохимических показателей крови при использовании травяных препаратов в комбинации с интерфероном. Однако эти результаты требуют дальнейшего уточнения.
Большинство исследований свидетельствует о способности препаратов, содержащих глицирризин, уменьшать биохимическую активность хронического гепатита С, что дает основания для его применения в качестве монотерапии у пациентов с ограничениями для использования комбинированной противовирусной терапии стандартным или пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином. Эти данные очень актуальны для российских врачей, так как на отечественном рынке присутствует отечественный препарат, в состав которого входит высокая концентрация глицирризина. Требуют дальнейшего изучения данные об эффективности длительной терапии глицирризином в целях профилактики прогрессирования хронической инфекции вирусом гепатита С. Такие исследования проводятся в мире и запланированы в нашей стране.
